ДО ПИТАННЯ ПРО НЕЙРОПРОТЕКТИВНУ РОЛЬ ЦИКЛІЧНИХ НУЛЕОТІДІВ У НОВОНАРОДЖЕНИХ З ГІПОКСИЧНИМИ УРАЖЕННЯМИ ЦНС

Проблема перинатальних гіпоксичних енцефалопатій у новонароджених дітей одна з самих актуальних у неонатології і педіатрії. Протягом останніх років відзначається ріст даної патології. Церебральні порушення займають ведуче місце в структурі захворюваності і смертності у дітей неонатального періоду та раннього віку і супроводжуються формуванням органічних змін центральної нервової системи (ЦНС), що приводять до інвалідності [1,2,4,6,8].

Діагностика перинатальних уражень ЦНС у новонароджених важка внаслідок надзвичайно швидкої динаміки неврологічних симптомів і гемолікворологічних показників, тому використання комплексу сучасних методів обстеження новонародженого дозволяє поліпшити ранню діагностику, прогнозувати розвиток церебральних ушкоджень, удосконалювати принципи профілактики, терапії і реабілітації [3,5,7,9].

Основними біохімічними механізмами ушкодження головного мозку при  ішемії є:  накопичення лактату, внутріклітинний та позаклітинний ацидоз при активації анаеробного метаболізму, при гіпоксичній або циркуляторній гіпоксії, киснево-радикальний метаболізм в результаті активації арахідонатного каскаду, котрий запускається надлишковим надходженням іонізованого кальцію (Са²⁺) в цитоплазму, перекисний гідроліз гіпоксантину у сечову кислоту, як донатор кисневих радикалів. Рівень ксантина і гіпоксантина і співвідношення концентрацій ксантин/гіпоксантин у пуповинній крові знижується у немовлят з асфіксією в порівнянні зі здоровими немовлятами і є критерієм ступеня тяжкості ушкодження ЦНС [2,3,7].

Циклічні нуклеотіди (ЦН) циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) та циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ) є вторинними месенджерами передачі позаклітинного сигналу в клітину і реалізації його у вигляді специфічно функціональної клітинної відповіді, універсальні для всіх клітин, забезпечують регуляцію клітинної і системної відповіді. З точки зору авторів [1,2,3,8,15] ЦН беруть активну участь у таких регуляторних механізмах як: здійснення посередницької функції для реалізації ефектів гормонів (для цАМФ – глюкагону, АКТГ, ТТГ, вазопресину, соматотропну, для цГМФ – інсуліну, окситоцину); здійснення посередницької функції для реалізації ефектів нейромедіаторів (для цАМФ – адреналіну, норадреналіну, дофаміну, серотоніну, гістаміну, для цГМФ – ацетилхоліну, гістаміну); активація ферментів по механізму АТФ-залежного фосфорилювання (для цАМФ – фосфорилази, піруваткінази, фосфофруктокінази, фенілаланінтрансферази, карбоангідрази, для цГМФ – глікогенсинтетази, тірозин-3-гідроксилази); активація (або гальмування) синтезу ферментних білків за участю відповідних протеїнкіназ, що модифікують ядерні білки хроматину (ефекти залежать від клітин-мішеней і відрізняються у цАМФ і цГМФ, наприклад, цАМФ стимулює синтез Н-субодиниць для ЛДГ2 і ЛДГ3, цГМФ стимулює синтез М-субодиниць для ЛДГ5).

Для реалізації названих функцій ЦН має значення співвідношення їх концентрацій (цАМФ/цГМФ), від чого у першу чергу залежать процеси транскрипції і трансляції, активація ферментів або їх пригнічення. Взаємозв’язок між двома циклічними нуклеотідами не має лінійної залежності.

Більшість дослідників вказують [2,5,14,15] на різке збільшення вмісту цАМФ у перші хвилини ішемії органів, особливо головного мозку, при незначному підвищенні концентрації цГМФ, порушується співвідношення цАМФ/цГМФ. При тривалій гіпоксії та у реперфузійному періоді відзначається збільшення концентрації цГМФ при зниженні цАМФ і співвідношення цАМФ/цГМФ також змінюється. На думку авторів концентрація ЦН та співвідношення цАМФ/цГМФ є диференційно-діагностичним критерієм гострої та хронічної гіпоксії.

За даними у новонароджених низький рівень цАМФ корелював зі ступенем асфіксії та тривалістю патологічної неврологічної симптоматики у ранньому дитячому періоді. Концентрація ЦН та їх співвідношення безпосередньо зв’язані з клінічними проявами перинатальної енцефалопатії з порушенням фазових станів інтегративних функцій мозку [1]. У новонароджених доношених дітей у крові концентрація ЦН знижується, але співвідношення цАМФ/цГМФ збережено. У недоношених порушення співвідношення ЦН відбувається за рахунок переважного зниження концентрації цГМФ, і залежить від терміну гестації [2].

Механізми внутрішньоклітинної регуляції через системи “вторинних посередників” (месенджерів) продемонстровані практично для всіх рецепторних структур, у тому числі глутаматних. Виявилося, що для глутаматних рецепторів регуляторну роль грають цГМФ і іони Ca²⁺. Значення метаболізму цГМФ у глутаматній нейротрансмісії підкреслюється можливістю позасинаптичної локалізації глутаматних рецепторів по визначенню фермента глутаматчуттєвої ГЦ, що входить у систему активного транспорту глутамата поза синапсом. Взаємодія вільнорадикального сполучення азоту (NO^·), який є поліфункціональним фізіологічним регулятором, з гуанілатциклазою приводить до активації цього ферменту і збільшенню продукції цГМФ, що приймає участь в інтеграції електричних і метаболічних процесів на мембрані нейронів; регуляції кальцієвого току через агоніст-залежні канали NMDA рецепторів і змісту іонів Ca²⁺ у клітинах; активації цГМФ-залежних протеїнкіназ, каталізуючих фосфорилювання багатьох білкових субстратів. NO – стимульоване підвищення концентрації цГМФ також зв’язано з продукцією нейропептидів та стимульований синтез вільних радикалів та цитокінів. Той факт, що цГМФ бере участь у реалізації основополагаючих механізмів глутамат-кальцієвого каскаду: глутаматної “ексайтотоксичності”, накопичення внутрішньоклітинних іонів Ca₂⁺, оксидантного стресу з надлишковим синтезом NO, дозволяє використовувати його визначення для непрямої оцінки стану системи оксиду азоту і сполученого глутамат-кальцієвого метаболізму. Зміни концентрації цГМФ і вторинних продуктів ПОЛ знаходяться в тісній кореляції з тяжкістю ішемічного інсульту і розмірами очага інфаркту. Цей факт додатково підтверджує активну участь порушень глутаматної нейротрансмісії і процесу оксидантного стресу, у т.ч. зв’язаних з надлишковим синтезом NO, у механізмах гострої церебральної ішемії ведучих до трансформації оборотних метаболічних змін у тканині мозку в стійкий морфологічний дефект [2,3,5,14,15].

Концентрація цГМФ регулює дію NO на церебральну гемодинаміку, зокрема при дії опіоідів цГМФ спинномозкової рідини зменшує реакції на NO-залежну дилятацію піальних артерій [11,12,14]. Регуляція судинного тонусу відбувається завдяки різним механізмам (NO, цАМФ, цГМФ, кальцієвих та АТФ – залежних К⁺ (K_АТФ) каналів). Підвищення концентрації цГМФ приводить до дефосфорилюванню легких ланцюгів міозину та дилятації судин. Таким чином діють ендотелійрелаксуючий чинник, окис азоту. Вони активують розчинну гуанілатциклазу (ГЦ). Атріопептиди активують мембранзв’язану ГЦ [11,14,15]. Аналог цГМФ 8-bromo-cGMP викликає NO-стимульовану вазодилятацію внаслідок активації АТФ – залежних К⁺ (K_АТФ) каналів, які в реперфузіонному періоді інактивуються внаслідок енергодефіциту. Про порушення нейрогуморальної регуляції мозкового кровоплину при ГУ головного мозку свідчить стійка дилятація піальних артерій та підвищення концентрації цГМФ у цереброспинальній рідині [2,5,14]. Аденозин, підвищує рівень внутрішньоклітинного цАМФ в тромбоцитах. Активовані тромбоцити синтезують і вивільняють ендопероксид (ЕПО), тромбоксан А2 і АДФ, які стимулюють агрегацію [2,5].

Ряд вищевикладених властивостей ЦН закладені в основу терапії новонароджених. Зняття токсичного збудження нейронів, індукованого двохетапним внутрішньоклітинним накопиченням іонів Са²⁺, є важливим направленням підтримки церебрального гомеостазу. Церебровазодилятаційна дія опіоідів ноциптін/орфарин при гіпоксії, ішемії та реперфузії здійснюється через активацію цАМФ [13,15]. Вазодилятаційний ефект простаноїдів проявляється підвищенням концентрації цАМФ, який розслаблює гладком’язові клітини завдяки дії на Ca²⁺– та ATФ– залежні K⁺ канали та активації протеїнкінази G [11]. Індометацин блокує не тільки простаноїд – залежні але й NO – залежні шляхи регуляції церебрального кровоплину та нейрональної активності завдяки пригніченню ГЦ та зниженню продукції цГМФ [11,15]. Амінофілін підвищує діяльність периферичних хеморецепторів, зменшує деградацію циклічного аденозинмонофосфату, який є посередником для периферичних хеморецепторів [14]. Підвищення концентрації цГМФ під впливом кавінтону забезпечується інгібіцією Са²⁺/кальмодулін-залежну цГМФ-ФДЕ, що приводить до міорелаксації дрібних судин у місці ураження. Концентрація цАМФ підвищується внаслідок пригнічення фосфодіестерази [10]. Простациклін – простагландин, вироблений із арахідонової кислоти, через проміжний продукт ендопероксид (ЕПО). Ці речовини підвищують внутрішньоклітинний рівень цАМФ і цГМФ у тромбоцитах, що інгібірує активацію тромбоцитів, адгезію до ендотелію, агрегацію [2,5,10,15].

Висновки:

Циклічні нулеотіди – це вторинні месенджери передачі позаклітинного сигналу в клітину та реалізації його у виді специфічно функціональної клітинної відповіді, універсальні для всіх клітин.

ЦН виконують не тільки функцію передачі зовнішнього сигналу в клітину, але й забезпечують можливість клітини відповідати на медикаментозний вплив. Концентрація ЦН – це показник ступеню гіпоксично-ішемічного ураження головного мозку, критерій енерговитрат, життєздатності ушкоджених клітин. Визначення стану системи циклічних нулеотідів спинномозкової рідині і крові новонароджених із гіпоксично-ішемічними ураженнями ЦНС можуть бути використані для діагностики ступеня ураження головного мозку, корекції терапії, реабілітаційних заходів і прогнозу морфологічних змін ЦНС.

Суперечливі дані про динаміку змін концентрацій ЦН у лікворі новонароджених при гіпоксичних ураженнях ЦНС, відсутність діагностичних критеріїв при гіпоксично-ішемічних та гіпоксично-геморагічних ураженнях ЦНС, а також при нейроінфекціях та пологових травмах у новонароджених, відсутність даних про залежність рівня ЦН від характеру судомного синдрому потребує подальшого вивчення питання про нейропротективну роль ЦН для з’ясування діагностичної та прогностичної цінності ЦН у новонароджених з порушеннями гомеостазу динамічних систем мозку різного генезу у ранньому неонатальному періоді.

1.	Алиев З.М., Рзаев Р.Н., Мамедова М.М. и др. Перинатальные поражения нервной системы у детей, динамика синдромов и особенности лечения // Соціальна педіатрія. Розділ: «Медико-соціальні аспекти реабілітації дітей з органічним ураженням нервової системи». – Київ, 2001. – С. 33–36.
2.	Барашнев Ю. И. Перинатальная неврология. – М.: Триада-Х, 2001. – 640 с.
3.	Белебезьев Г.И., Мартынюк В.Ю. Патогенетические аспекты и интенсивная терапия органических поражений головного мозга // Соціальна педіатрія: Медико-соціальні аспекти реабілітації дітей з органічним ураженням нервової системи. – Київ, 2001. – С. 40–48
4.	Головченко О.В., Лук’янова І.С., Дзюба О.М. та ін. Особливості гемодинаміки головного мозку у новонароджених з гострою та хронічною гіпоксією // Перинатологія та педіатрія. – 2003. – № 1. – С. 8–11.
5.	Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2001. – 328 с.: ил.
6.	Знаменська Т.К., Задорожна Т.Д., Закревський А.О. та ін. Місце тромбо-геморагічного синдрому серед причин перинатальной смертності // Перинатологія та педіатрія. – 2003. – № 3. – С. 19–20.
7.	Клименко Т.М. Половые и биоритмологические аспекты клиники, диагностики и лечения новорожденных с асфиксией: Диссертация ... доктора мед. наук. – Харьков, 1999. –  309 с.
8.	Шунько Є.Є., Кончаковська Т.В. Роль TNFa, IL-1b та IL-6 у гіпоксично-ішемічному ураженні центральної нервової системи новонародженних // Педіатрія, акушерство та гінекологія . – 2002. – № 1. – С. 15–19.
9.	Biagioni E., Bartalena L., Boldrini A. et al. Electroencephalography in infants with periventricular leukomalacia: prognostic features at preterm and term age // J. Child. Neurol. – 2000. – 15 (1). – Р. 1–6.
10.	Bonoczk P., Gulyas B., Adam-Vizi V. et al. Современная нейропротекция и проблемы старения: эффекты Кавинтона // НМТ Новые медицинские технологии. – 2003. – № 2. – С. 24–27.
11.	Heinert G, Nye PCG, Peterson DJ. Nitric oxide and prostaglandin pathways interact in the regulation of hypercapnic cerebral vasodilation // Acta Physiol Scand. – 1999. – 166. –Р. 183–193.
12.	Helena Parfenova, Vaughan Massie, and Charles W. Leffler Developmental changes in endothelium-derived vasorelaxant factors in cerebral circulation Am J Physiol Heart Circ Physiol: H780-H788, march 2000. – 278.
13.	Takayuki Nakagawa Involvement of Glial Glutamate Transporters in Morphine Dependence and Naloxone-Precipitated Withdrawal // Yakugaku Zasshi, 121(9), 2001 -671-677.
14.	Turanlahti М., Pesonen E, Pohjavuori М. et al. Plasma cyclic guanosinemonophosphate, reflecting gravity constant pulmonary hypertonia of newborn // Biol Neonate. – 2001 august. – 80 (2): 107–12.
15.	Wojciech Gorczyca, Ph.D. Function and physicochemical properties of proteins involved in Ca2+-dependent signal transmission by cAMP and cGMP in cells of the immune system // Rudolfa Weigla 12, 2003.- 53-114.