АНТИТРОМБ – ВИСОКОЕФЕКТИВНИЙ ПРЕПАРАТ ВІТЧИЗНЯНОГО ВИРОБНИЦТВА ДЛЯ МІСЦЕВОГО ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ВЕН

Борис Макарович Даценко, д.мед.н., професор, зав.кафедри хірургії і проктології ХМАПО

Микола Вікторович Дубинський, к.мед.н., головний хірург УОЗ Полтавської облдержадміністрації

Останніми роками відмічається чітка тенденція до зростання кількості хворих з патологією поверхнево розташованих судин. Наявна номенклатура лікарських форм, які використовуються для лікування тромбофлебіту, варикозної хвороби, аноректального тромбозу, представлена в основному препаратами закордонного виробництва і не повністю задовольняє потреби клініцистів як за асортиментом, так і за терапевтичною ефективністю. Створення ефективного препарату вітчизняного виробництва у формі мазі для місцевого лікування судинних захворювань та їх тромботичних ускладнень є актуальним і необхідним для вирішення існуючих проблем практичної медицини та фармації. Особливу увагу з точки зору комплексного впливу на патогенетичні зміни, що мають місце при запальних захворюваннях судин, привертає нова оригінальна субстанція емоксипін. Емоксипін – синтетичний водорозчинний антиоксидант прямої дії з широким спектром біологічної активності: нормалізує мікроциркуляцію за рахунок зниження в’язкості та зсідання крові, зменшує проникність капілярів і поліпшує функціональний стан ішемізованих тканин, має пряму антикоагулянтну дію, активує систему фібринолізу. Між тим потенціальні можливості даної субстанції розкриті далеко не повністю [1-3].

На основі емоксипіну була розроблена рецептура мазі, що представляє комбінований препарат і складається з емоксипіну та емульсійної гідрофільної основи. Основа забезпечує загальні якісні параметри мазі (агрегативну, хімічну та мікробіологічну стабільність) і має специфічні властивості (здатна до пенетрації субстанції, розподіляється на шкірі та слизових оболонках тонким несповзаючим шаром, виявляє помірну осмотичну дію). Мазь емоксипінова зареєстрована в Україні ВАТ “Лубнифарм” під фірмовою назвою АНТИТРОМБ.

Специфічну фармакологічну активність мазі АНТИТРОМБ оцінювали на піддослідних тваринах (миші та морські свинки). Протизапальну активність визначали на моделях коалінового набряку та ультрафіолетової еритеми [4], тромболітичну – на експериментальній моделі гострого тромбофлебіту з виділенням стегнової вени і паравазальної клітковини для мікроскопічного дослідження [5]. Референтним препаратом являлась мазь гепаринова.

Доклінічна оцінка специфічної фармакологічної активності мазі АНТИТРОМБ дозволила встановити наявність у препарату виражених протизапальних властивостей. Так, за показником антиексудативної активності, розрахованим на моделі коалінового набряку, мазь АНТИТРОМБ виявилася в 2 рази активнішою порівняно з гепариновою (р<0,05). Виражені протизапальні властивості мазі АНТИТРОМБ підтвердили також результати оцінки її антиексудативної дії. Так, різниця ваги імплантанту до і після висушування у групі тварин, яким застосовували референтний препарат перевищила аналогічний показник дослідної групи в 18-20 разів (р<0,001). Антипроліферативна активність у запропонованої мазі зареєстрована не була (табл. 1).

Таблиця 1

Оцінка антипроліферативної та антиексудативної активності мазі АНТИТРОМБ в експерименті

Групи дослідження	Вага імплантанта, мг	Вага гранульоми, мг		Вага грануляційно-фіброзної тканини, мг	Вміст рідини в гранульомі, мг
		до висушуван-ня	після висушуван-ня
АНТИТРОМБ	20	92,2±1,1	89,2±0,1	69,2±0,1	3,4±0,2
Референтний препарат	20	139,0±3,9 р<0,001	89,5±3,1 р>0,1	69,5±3,1 р>0,1	59,5±0,8 р<0,001

Дослідження впливу запропонованої мазі АНТИТРОМБ на перебіг експериментального гострого тромбофлебіту підтвердило наявність у неї виражених протизапальних властивостей. Так, при її застосуванні у піддослідних тварин відмітили швидку регресію основних клінічних проявів гостроготромбофлебіту (табл. 2).

 

 

Таблиця 2

Вплив мазі АНТИТРОМБ на розвиток клінічних симптомів гострого тромбофлебіту в експерименті (3-я доба досліду)

Симптоми	Кількість тварин з вираженими симптомами, кількість/%
	неліковані	референтний препарат	АНТИТРОМБ
Набряк	6/100	4/66,6	3/50,0
Гіперемія	6/100	4/66,6	3/50,0
Локальне підвищення Т˚С	6/100	5/83,3	4/66,6
Регіонарний лімфаденіт	6/100	4/66,6	1/16,7

Слід зазначити, що відсутність проявів регіонарного лімфаденіту при застосуванні мазі АНТИТРОМБ свідчить про абортивний характер перебігугострого тромбофлебіту і швидку регресію паравазальних запальних реакцій. При застосуванні мазі АНТИТРОМБ на 5-у добу досліду у тварин з експериментальним гострим тромбофлебітом відмітили зменшення коагуляційного потенціалу плазми, про що свідчили подовження протромбінового часу, зменшення концентрації фібриногену та вмісту продуктів паракоагуляції, що в свою чергу обумовлено специфічної дією препарату (табл. 3).

Таблиця 3

Деякі показники коагулограми у тварин з експериментальним гострим тромбофлебітом (5-а доба досліду)

Показники	Інтактні	Гострий тромбофлебіт
		неліковані	референтний препарат	АНТИТРОМБ
Протромбіновий час, сек.	12,7±0,1	8,7±0,2 Р1<0,001	11,6±0,2 Р1<0,001 Р2<0,001	10,4±0,1 Р1<0,001 Р2<0,001 Р3<0,001
Фібриноген, г/л	2,3±0,1	5,7±0,2 Р1<0,001	4,4±0,2 Р1<0,001 Р2<0,001	2,7±0,1 Р1<0,05 Р2<0,001 Р3<0,001
Фібриноген В, %	0	85,7±9,4 Р1<0,001	45,7±5,9 Р1<0,001 Р2<0,01	22,4±8,4 Р1<0,001 Р2<0,001 Р3<0,05

Примітка: Р₁ – вірогідність різниці порівняно з інтактними тваринами;

Р₂ – вірогідність різниці порівняно з нелікованими тваринами;

Р₃ – вірогідність різниці порівняно з референтним препаратом.

При морфологічному дослідженні судин та паравазальної клітковини тварин з експериментальним гострим тромбофлебітом виявилося, що у нелікованих тварин мали місце облітерація судини тромбом, виражений набряк стінки вени і паравазальної клітковини та імбібіція останньої форменими елементами крові. Застосування референтного препарату сприяло зменшенню облітерації судини тромбом та імбібіції паравазальної клітковини елементами крові, однак зберігався виражений набряк строми. При використанні мазі АНТИТРОМБ відмітили значне зменшення розмірів тромбу, його розпушення з елементами реканалізації, відсутність формених елементів крові у паравазальній клітковині, значне зменшення набряку. Дослідження морфологічного стану вени проксимальніше лігатури показало, що при застосуванні мазі АНТИТРОМБ в цих ділянках відсутні набряк та імбібіція паравазальної клітковини форменими елементами крові, а в групі референтного препарату ці ознаки мали місце у 50% тварин. Морфологічне дослідження регіонарних лімфовузлів виявило наявність у них запальних реакцій, які реєструвалися по групах тварин з різною частотою: у нелікованих 100%, у групі референтного препарату – 66,6%, у групі мазі АНТИТРОМБ – 16,7%.

Поряд з вищезазначеними властивостями мазі АНТИТРОМБ в експерименті на тваринах була доведена її радіопротекторна дія, що обумовлено прямим антиоксидантним ефектом субстанції. За даними властивостями мазь АНТИТРОМБ продовжує вивчатися.

Враховуючи результати доклінічних досліджень, які довели що мазь АНТИТРОМБ має протизапальну, тромболітичну, антиоксидантну дію, що клініко-морфологічно проявляється в зменшенні запальної реакції тканин і тромболітичною дією з реканалізацією судин при гострому тромбофлебіті була проведена комплексна клінічна оцінка її лікувальних властивостей та їх відповідність результатам експериментального (доклінічного) дослідження препарату.

Клінічна ефективність мазі АНТИТРОМБ оцінена на 77 хворих з гострим тромбофлебітом, хронічним тромбофлебітом, ускладненим перифокальною індурацією тканин (хронічним лімфостазом), посттромбофлебітичним синдромом, а також гострим аноректальним тромбофлебітом (табл. 4).

Таблиця 4

Розподіл хворих у залежності від характеру патологічного процесу

Нозологічні форми	Групи хворих
	основна (АНТИТРОМБ)	контрольна (референтний препарат)
Гострий тромбофлебіт	19	17
Хронічний тромбофлебіт з лімфоcтазом	6	7
Посттромбофлебітичний синдром	4	4
Гострий аноректальний тромбоз	9	11
Всього	38	39

Усі хворі, при вступі до стаціонару, були обстежені клініко-лабораторно на предмет підтвердження правильності діагнозу і наявності супутньої патології. Хворі з тяжкими супутніми захворюваннями серцево-судинної системи із ознаками декомпенсації у розробку не включалися.

Мазь АНТИТРОМБ призначали пацієнтам основної групи у вигляді нашкірних аплікацій на область ураження шаром у 2-3 мм (0,1 г/см) 2-3 рази на добу. При аноректальному тромбофлебіті 1-3 г мазі вводили в анальний канал на марлевому тампоні 2 рази на день. Тривалість лікування складала від 5 до 10-12 днів. Хворим контрольної групи по аналогічній методиці застосовували референтний препарат (мазь гепаринову). Мазь АНТИТРОМБ та референтний препарат призначали додатково до стандартних схем лікування. Ефективність лікування контролювали в динаміці: щоденно проводили загальноклінічне обстеження, термометрію, забір крові для дослідження (клінічний аналіз і коагулограма) здійснювали на 1, 3 і 7 добу лікування і порівнювали з вихідними (до лікування) даними. Додатково за допомогою транскутанного рО₂-монітора фірми «Rаdiomеtеr» (Данія), досліджували рівень насичення киснем тканин у зоні запалення, що дозволяло судити про ступінь мікроциркуляторних порушень. За норму приймали рівень кисневого насичення тканин вище 60 мм рт.ст.; порушення мікроциркуляції середнього ступеня відповідали показникам 40-50 мм рт.ст., більш нижчі цифри (10-40 мм рт.ст.) вказували на тяжкі порушення трофіки тканин.

У зв'язку із специфікою кожного із зазначених видів патології і методів контролю ефективності лікування результати застосування мазі АНТИТРОМБ оцінювали окремо для кожної групи хворих.

Застосування мазі АНТИТРОМБ у хворих на гострий тромбофлебіт показало її високу ефективність порівняно з референтим препаратом. Так, місцевий больовий синдром у хворих основної групи зникав на 3-4 добу лікування (в контрольній – на 6-7 добу), запальна інфільтрація по ходу тромбованої вени і гіперемія шкіри над нею піддавалися зворотному розвитку (до повного зникнення) протягом 9-11 діб в основній і 14-17 діб в контрольній групах, нормалізація показників лейкограми та коагулограми відбувалася в 2 рази швидше, а тривалість термінів стаціонарного лікування скорочувалась на 7-10 діб також в основній групі (табл. 5).

Таблиця 5

Клініко-лабораторна ефективність мазі АНТИТРОМБ

у хворих на гострий тромбофлебіт

Показники	Групи хворих
	основна	контрольна
Тривалість больового синдрому, діб	3,57 ±0,15	6,11±0,26*
Розсмоктування інфільтрату по ходу вени, доба	9,47 ±0,33	14,29 ±0,53*
Строки стаціонарного лікування, діб	17,47 ±0,81	23,88 ±0,97*
Нормалізація показників лейкограми, доба	5,50±0,16	8,33 ±0,23*
Нормалізації показників коагулограми, доба	4,63 ±0,17	10,21 ±0,43*

Примітка: тут і далі в таблицях * – різниця вірогідна між показниками основної та контрольної груп.

Залишкові явища перенесеного гострого тромбофлебіту у вигляді хронічної форми захворювання через 3 міс. не виявлені в жодного з 19 хворих, пролікованих АНТИТРОМБом, а у 2 з 17 хворих проліковних референтним препаратом реєстрували ознаки хронізації запального процесу з формуванням трофічної виразки в одного хворого. Середні терміни амбулаторного лікування хворих основної групи склали 2,1 тижні, контрольної – 3,2 тижні.

Ефективність мазі АНТИТРОМБ була оцінена також у хворих з хронічним тромбофлебітом з помірним лімфостазом. Хворі були госпіталізовані в зв’язку з погіршенням стану: посиленням больового синдрому, відчуттям слабкості ніг при ходьбі, збільшенням набряклості стіп і гомілок, появою або збільшенням розмірів трофічної виразки. Зазначені критерії були покладені в основу оцінки ефективності лікування. Проведені дослідження показали, що застосування мазі АНТИТРОМБ забезпечує об’єктивне поліпшення результатів лікування (табл. 6).

Таблиця 6

Клінічна ефективність мазі АНТИТРОМБ у хворих з хронічним тромбофлебітом

Показники	Групи хворих
	основна	контрольна
Строки зменшення місцевого больового синдрому, доба	10,50±0,76	14,57 ±0,61*
Строки зникнення відчуття розширення м'яких тканин нижньої кінцівки, доба	5,83±0,31	8,14 ±0,55*
Зменшення індуративного набряку по ходу тромбованих вен на 16 добу лікування, % хворих	66%	42%
Строки стаціонарного лікування (включаючи денний стаціонар), тижні	3,10±0,70	4,30 ±0,40*

Зменшення ступеня інфільтрації м'яких тканин дистальних відділів гомілки, особливо по ходу рубцево-ущільнених венозних стовбурів зареєстровали на 15-16 добу лікування в 58% хворих основної групи і у 37% контрольної, що підтверджували результатами вимірів окружності гомілки в діаметрі. Суттєвих змін у реологічних показниках крові до й у процесі лікування в обох групах хворих не реєстрували. Терміни лікування в стаціонарі хворих з хронічним тромбофлебітом основної групи склали 3,1±0,7 тижні; а хворих контрольної групи – 4,3±0,4 тижні.

Особливу ефективність мазі АНТИТРОМБ спостерігали при лікуванні хворих з гострим аноректальним тромбофлебітом (табл. 7).

Таблиця 7

Клінічна ефективність мазі АНТИТРОМБ у хворих з гострим аноректальним тромбофлебітом

Показники	Групи хворих
	основна	контрольна
Зникнення больового синдрому, доба	3,33±0,16	7,01±0,36*
Зникнення болю при дефекації, доба	9,55+0,24	11,91±0,26*
Зникнення патологічних домішок в кало­вих масах, доба	7,11±0.27	11,09±0,21*
Ліквідація клінічних ознак тромбозу, доба	17,50±0,31	21,72±0,54*
Строки стаціонарного лікування, діб	12,10±1,3	16,30±2,10*

Як видно з даних табл. 7 при лікуванні маззю АНТИТРОМБ відмічали виражений позитивний лікувальний ефект: швидко регресували явища гострого аноректального тромбофлебіту, зникав больовий синдром і явища дискомфорту при дефекації, нормалізувалося самопочуття, суттєво скорочувався термін лікування.

Всі хворі добре переносили препарат АНТИТРОМБ, випадків шкірно-подразнюючої дії та алергічних реакцій в жодному випадку зареєстровано не було.

Таким чином мазь АНТИТРОМБ є високоефективним препаратом для лікування гострого і хронічного тромбофлебіту, а також аноректального тромбозу. Мазь АНТИТРОМБ має антикоагулянтну і протизапальну з вираженим антиексудативним ефектом дію, поліпшує мікроциркуляцію і трофіку тканин. Побічної дії мазі АНТИТРОМБ не зареєстровано. Мазь АНТИТРОМБ рекомендується до якнайшвидшого застосування в широкій медичній практиці (для стаціонарного й амбулаторного лікування).

 

Література

1.   Егоров Е.А., Шведова А.А., Образцова И.С. // Вестн. офтальм. – 1989. – №5. – С. 52-55.

2.   Матвеев С.Б., Марченко В.В., Голиков П.П. // Вестн. АМН СССР. – 1991. – №9. – С. 38-42.

3.   Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей. – Т.1. – М.: Медицина, 1988. – 414 с.

4.   Руководство по клиническим испытаниям лекарственных средств. Под ред. член-корр. АМН Украины А.В.Стефанова, д.мед.н. В.И.Мальцева, к.мед.н. Т.К.Ефимцевой. – К.: “Авиценна”, 2001. – 426 с.

5.   Шалимов С.А., Радзиховский А.П., Кейсевич Л.В. Руководство по экспериментальной хирургии. – М.: Медицина, 1989. – С. 134-135.