Нейропептид Семакс — лекарство XXI века

И. П. Ашмарин, зав. кафедрой физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, академик РАМН;

Л. А. Андреева, зав. сектора нейропептидов Института молекулярной генетики РАН;

А. В. Немерский, генеральный директор МФП ООО «Ватрос»;

Н. Ф.Мясоедов, зам. директора Института молекулярной генетики РАН, академик РАН

Нейропептид Семакс — лекарство XXI века

(история создания и изучения)

В современную эпоху очевидна необходимость создания лекарственных средств, повышающих эффективность умственного труда в сложных условиях, с одной стороны, и не обладающих негативными побочными воздействиями — с дргой. Современная медицина располагает довольно широким перечнем психостимуляторов, однако ни один из них не сочетает одновременно высокую эффективность, длительность действия, скорость наступления эффекта и отсутствие негативных последействий. В поисках таких средств исследователи обращаются к возможному использованию эндогенных регуляторов организма или соединений, являющихся близкими их аналогами. В первую очередь внимание привлекают регуляторные пептиды.

Одним из перспективных направлений в этой области являются исследования по созданию лекарственных средств на основе аналогов фрагмента адренокортикотропного гормона, в частности фрагмента 4–10 аминокислотной последовательности адренокортикотропного гормона АКТГ_(4–10).

Начало этим исследованиям положено в 60-х годах прошлого столетия. Де Видом и его сотрудниками была показана способность коротких пептидов, в частности содержащих 7 аминокислот АКТГ_(4–10), стимулировать обучение белых крыс, не обладая при этом гормональной активностью. Однако использование этих пептидов в медицинских целях оказалось невозможным из-за крайней нестабильности в организме. Начались обширные работы по созданию аналогов АКТГ_(4–10). Большой цикл исследований АКТГ_(4–10) и его фрагментов, наряду с выявлением их способности стимулировать запоминание в опытах на экспериментальных животных, показал невозможность их практического использования. Как уже упоминалось, главным недостатком природных фрагментов АКТГ является кратковременность действия. Наши попытки продлить действие АКТГ_(4–10) посредством повышения доз встретили препятствие в виде колоколообразной зависимости «эффект—доза». Повышение доз до 0,5 мг/кг приводило к потере эффекта. Вместе с тем углубленное исследование активности АКТГ_(4–10) позволило скорректировать укоренившееся к началу 80-х годов представление о преимущественном влиянии пептида на внимание. Было установлено также его существенное положительное влияние на консолидацию памяти.

Задача оказалась чрезвычайно сложной, так как большинство аналогов приобретало нежелательные свойства.

История создания Семакса связана с широким циклом исследований, инициированных в конце 70-х годов Министерством обороны СССР и Академией медицинских наук СССР с целью разработки наиболее физиологических и практичных средств для стимуляции функций мозга в экстремальных условиях.

В первую очередь мы выявили минимальный фрагмент адренокортикотропного гормона, который еще сохранял способность влиять на когнитивные функции животных, не обладая гормональной активностью, таким фрагментом оказался АКТГ_(4–7). Далее мы сосредоточили усилия на модификации АКТГ_(4–7), не связанного с введением неприродных аминокислот и каких-либо заместителей, не свойственных эндогенным регуляторным пептидам.

Для создания пролонгированной формы пептида мы использовали тот факт, что большинство экзо- и эндопептидаз с низкой специфичностью, широко представленных в органах и тканях теплокровных, не расщепляют последовательности, обогащенные пролиновыми остатками. Специфические пролингидролазы имеются, во-первых, в относительно небольшом количестве, а во-вторых, сосредоточены главным образом в отдельных тканях.

Исходя из этих соображений, был синтезирован ряд аналогов с участками, обогащенными пролиновыми остатками с С-конца молекулы пептида. Оказалось, что аналог, содержащий С-концевой трипептид Pro-Gly-Pro, приводит как к наибольшему усилению эффекта, так и к его пролонгированию. Кроме того, направленность действия этого аналога при выработке навыка у животных сохранялась в широком интервале доз. Установленная далее предельная продолжительность действия оказалась в 50 раз больше, чем у природного АКТГ_(4–10). Именно эта последовательность была избрана для создания лекарственного препарата и получила название Семакс (семь аминокислот).

Эксперименты на животных показали, что введение Семакса в низких дозах стимулирует обучение, ослабляет амнезию, нормализует кровообращение в головном мозге и оказывает антигипоксическое действие. Было проведено сравнительное изучение устойчивости Семакса, его окисленного по метионину аналога и нативного АКТГ_(4–10) к действию протеаз сыворотки крови человека. Показано, что первичным актом деградации во всех случаях является отщепление N-концевого метионина аминопептидазой. Но если природный фрагмент довольно быстро деградирует далее до отдельных аминокислот, то Семакс, как и его окисленный аналог, образует достаточно стабильный интермедиат (без метионина), который и сам проявляет нейротропную активность того же спектра, что и Семакс.

Исследование продолжительности действия Семакса в опытах на белых крысах показало достоверную эффективность доз порядка 0,050 мг/кг в течение 20–24 часов.

Все это послужило основанием для детального изучения действия Семакса на мнестические и другие функции мозга белых крыс и в дальнейшем человека.

Принципиально важным для понимания центральных эффектов Семакса является оценка его способности проникать в мозг. Серия экспериментов, в которых использовался меченный тритием Семакс и система адекватных контролей, доказала, что в головной мозг экспериментальных животных после внутривенного введения проникает 0,01% введенного пептида. Это сравнимо с теми величинами, которые описаны для одного из разработанных голландскими исследователями активных аналогов АКТГ_(4–10) — Org 2766 (~ 0,04%).

Сложная проблема, возникающая при попытках создания пептидных лекарств, — нахождение адекватного способа введения пептида в организм. По понятным причинам пероральное введение практически исключается, хотя нам и известны отдельные попытки создания аналогов, устойчивых даже при введении через желудочно-кишечный тракт.

При исследовании Семакс вначале использовался главным образом внутрибрюшинный, реже внутривенный и подкожный способы введения. Будучи весьма удобными в экспериментах на животных, позволяющими точно соблюдать дозу препаратов, эти инвазивные способы далеко не всегда широко применяются в клинической практике. Особенно трудно использовать инвазивные способы при работе со здоровыми людьми вне клинических учреждений: операторами, диспетчерами, военнослужащими, спортсменами и т.д. По этим причинам были предприняты специальные исследования интраназального способа введения Семакса. При интраназальном введении Семакс достоверно ускорял выработку условного пищедобывательного рефлекса в тех же дозах, что и при внутривенном введении. Аналогичные результаты были получены и при исследовании его антигипоксического действия. Это послужило основанием для рекомендации интраназального способа введения Семакса и обоснования лекарственной формы препарата. Далее началась большая многолетняя работа по созданию лекарственного препарата. Были проведены предклинические испытания Семакса, включающие исследования острой и хронической токсичности, мутагенной активности, аллергизирующего и иммунотоксического действия, гормональной активности, тератогенных и эмбриотоксических свойств, местнораздражающего действия. Во всех тестах была показана полная безопасность препарата.

На основании полученных данных была разработана лекарственная форма препарата Семакс, получившая название «Семакс — 0,1% раствор».

В дальнейшем были проведены исследования на добровольцах и клинические испытания Семакса. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации от 20 декабря 1994 года № 294 Семакс был зарегистрирован в Российской Федерации и разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска (регистрационное удостоверение № 94/294/10).

Семакс — стимулятор умственной работоспособности. Тестирование эффективности профилактического применения Семакса для оптимизации деятельности операторов, занятых на интенсивном производстве, проводилось с участием работников операторских служб Пермской ГРЭС. Было продемонстрировано, что одноразовое интраназальное введение Семакса за 1–2 часа до тестирования при­водило к значительному снижению количества ошибочных реакций операторов в конце рабочего дня. Повторное тестирование (на следующий день после приема Семакса) также показало снижение количества ошибок в группе испытуемых, принимавших Семакс, по сравнению с контрольной группой. В дальнейшем, кроме описанных выше исследований, более 300 здоровых людей использовали Семакс для поддержания и стимуляции умственной работоспособности в сложных условиях. Курсовое применение Семакса (7–10 дней) в дозах порядка 2–5 мг/сутки приводило к достоверному улучшению показателей ЭЭГ, циркуляции крови, а также параметров, характеризующих интеллектуально-мнестические функции у подавляющего большинства испытуемых. При этом не было отмечено каких-либо побочных негативных эффектов. Было сделано заключение, что Семакс обладает позитивным действием, проявляющимся в длительной стимуляции внимания и оперативной памяти у человека; в дальнейшем препарат был рекомендован для широкого применения в качестве лечебно-профилактического средства как стимулятор умственной работоспособности.

Последующие клинические исследования Семакса показали, что возможная сфера его применения значительно шире. Семакс проявил высокую эффективность при лечении больных с тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения. Семакс используется в реанимационных отделениях и нейрохирургических клиниках для лечения пациентов после тяжелых травм, затянувшихся реанимационных мероприятий и операций с многочасовым наркозом. Семакс применяется для лечения пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения на фоне атеросклероза сосудов головного мозга с наследственно-дегенеративными заболеваниями (болезнь Альцгеймера, Паркинсона, хорея Гентингтона). В перечне других клинически оцененных патологических состояний, корректируемых Семаксом, обращают на себя внимание данные офтальмологов при лечении атрофии глазного нерва, дистрофии сетчатки, глаукомы. Использование его в педиатрии показало, что Семакс целесообразно использовать детям с мозговыми дисфункциями.

Получены интересные результаты, свидетельствующие об эффективности включения Семакса в комплексную терапию мозгового инсульта. Применение Семакса в первые часы и сутки после возникновения инсульта позволяет улучшить прогноз заболевания, повысить выживаемость больных, ускорить восстановление двигательных и речевых функций. Было показано, что большие дозы Семакса (150–300 мкг/кг) оказывают более выраженное антигипоксическое и нейротрофическое действие. Это обстоятельство привело к необходимости создания нового лекарственного средства в первую очередь для терапии ишемического инсульта. Была создана новая лекарственная форма, получившая название «Семакс капли назальные 1% ».

Наряду с клиническими исследованиями продолжаются работы по изучению молекулярных механизмов действия Семакса. Были получены данные о способности Семакса увеличивать выживаемость холинергических нейронов в первичных культурах, полученных из переднего мозга крыс.

Позже было показано, что при интраназальном введении меченого Семакса через 15 мин в ткани мозга обнаруживается неразрушенный Семакс, причем наибольшее количество пептида обнаруживается в подкорковых структурах мозга. Расчеты показали, что при интраназальном введении в мозг проникает порядка 1–3% от общего количества. Дальнейшие исследования выявили влияние Семакса на уровень нейротрофических факторов в мозге крыс. Было показано, что Семакс увеличивает уровень этих факторов в различных структурах мозга. Возрастание уровня нейротрофинов может лежать в основе нейропротекторных эффектов Семакса.

Учитывая, что в Российской Федерации нет предприятий, освоивших серийный выпуск пептидных лекарственных препаратов, в Институте молекулярной генетики РАН накоплен большой опыт по выпуску опытных серий препарата «Семакс — 0,1% раствор», а также Институт укомплектован высококвалифицированными кадрами фармакологов, химиков, микробиологов, дирекция института в конце 1994 года приняла решение о создании в институте фармацевтического производства по выпуску лекарственного препарата «Семакс — 0,1% раствор». Объем производства был определен в 250 тыс. упаковок в год. Ориентировочный объем выпуска на первые три года освоения производства препарата (1996–1999) определен в 30 тыс. упаковок. Требования к производственной документации были сформулированы таким образом, что при необходимости объем производства может быть существенно увеличен. В соответствии с этим был разработан регламент на производство субстанции; разработана технологическая схема и опытно-промышленный регламент на производство «Семакса -0,1% раствора», который прошел экспертизу и был согласован во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе. В соответствии с опытно-промышленным регламентом на производство «Семакса — 0,1% раствора» (капли в нос) был разработан проект опытно-промышленного участка на производство 250 тыс. флаконов в год при односменном режиме работы. Этот проект прошел экспертизу в специализированном экспертном базовом центре при ГИПРОНИИМЕДПРОМЕ. В соответствии с проектом в Институте построен производственный участок по изготовлению лекарственного препарата «Семакс — 0,1% раствор», который укомплектован необходимым оборудованием, обучен персонал, создана группа технического контроля. Участок по производству препарата «Семакс — 0,1% раствор» принят всеми необходимыми инстанциями, в том числе Инспекцией по контролю качества лекарственных препаратов. На участке изготовлено семь опытных серий препарата «Семакс — 0,1% раствор», которые были представлены для предварительного контроля в Государственный научно-исследовательский институт по стандартизации и контролю лекарственных средств. Согласно заключению этого института представленые образцы препарата «Семакс — 0,1% раствор» полностью соотвествуют требованиям ВФС-42–2439–94, поэтому указанные препараты сняты с режима предварительного контроля. Одновременно в контрольный институт был направлен стандартный образец «Семакс-стандарт», изготовленный в соответствии с ВФС-42–2440–94, и после контроля аттестован в качестве государственного стандартного образца.

На основании проведенной работы Министерство здравоохранения и медицинской промышленности РФ разрешило Институту молекулярной генетики РАН производство, хранение и реализацию лекарственных средств (лекарственный препарат «Семакс — 0,1% раствор», капли в нос). Лицензия № 000285 серия М от 28 марта 1996 года. Эта дата считается началом промышленного выпуска препарата «Семакс — 0,1% раствор». К настоящему времени в Институте молекулярной генетики РАН выпущено более 1 млн упаковок препарата.

Приказом министра МЧС России от 05 мая 1997 года № 246 «Семакс — 0,1% раствор» включен в реабилитационные наборы поисково-спасательных служб и поисково-спасательных отрядов МЧС России. Препарат Семакс награжден золотыми медалями на 48-й и 50-й всемирных выставках в Брюсселе, золотой медалью международного салона промышленной собственности «Архимед-2000» и «Архимед 2001», дипломом на научно-промышленной выставке «Технология из России-2000», дипломом на международной выставке «Планета и здоровье» (2000), золотыми медалями на I и II международных салонах инноваций и инвестиций (2001 и 2002), Гран-При на V международном салоне промышленной собственности «Архимед-2002», дипломом на 93-й международном салоне изобретений «Concours- Lepine» (Париж, 2002). Работа по созданию этого препарата, организация его производства и внедрение в клиническую практику удостоена премии Правительства РФ за 2001 год.

Исследование спектра клинического воздействия и молекулярно-клеточных механизмов Семакса активно продолжается, но уже сейчас очевидно, что препарат занял достойное место в фармакологии XXI века.

Начиная с 2001 года в Институте молекулярной генетики РАН начаты работы по организации выпуска лекарственного препарата «Семакс капли назальные — 1%». Очень важным в этой работе оказалось получение Институтом молекулярной генетики РАН грантов РФФИ № 2002–04–08048-ИННО и ООО «Медико-фармацевтическим предприятием «Ватрос» гранта Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно — технической сфере № 3617 «Разработка, создание производства и внедрение в клиническую практику нового противоинсультного препарата «Семакс капли назальные — 1%». В 2002 году разработан промышленный регламент на производство этого препарата, создан производственный участок, оснащенный необходимым оборудованием, подготовлен персонал и освоено производство. В 2003 году получена лицензия на производство, выпущены опытные партии, которые прошли контроль в Институте контроля качества лекарственных препаратов. С начала 2004 года лекарственный препарат «Семакс капли назальные — 1%» выпускается серийно и имеется в продаже в аптечной сети. Одновременно проводится большая работа по ознакомлению и способу применения этого препарата с лечащими врачами и фармацевтами.

Совместно с ИМГ РАН с 1997 года в проведении исследовательских работ, производстве и продвижении на фармацевтический рынок лекарственного препарата с торговой маркой «Семакс» участвует ООО «Медико-фармацевтическое предприятие «Ватрос». В 1998 году ООО МФП «Ватрос» было проведено изучение токсичности и местнораздражающего действия препарата «Семакс — 0,1% раствор» на неполовозрелых животных, что позволило получить разрешение МЗ на применение препарата в детском возрасте от 7 лет. В 2003 году с привлечением специалистов Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ) проведен клинический эксперимент и разработаны методические рекомендации по применению препарата «Семакс капли назальные — 1%» в лечении острого церебрального инсульта. В настоящее время МФП «Ватрос» с использованием возможностей Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи осуществляет исследовательские работы с последующей разработкой методических рекомендаций по применению препарата «Семакс капли назальные — 1%» при лечении ишемического инсульта на догоспитальном этапе. ООО МФП «Ватрос» проводится также комплекс организационно-технических мероприятий, направленных на расширение объемов реализации лекарственного препарата «Семакс — 1% раствор». В этих целях в сентябре 2003 года препарат был представлен на I Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт», а в октябре 2003 года на Российском научном форуме и 4-й международной специализированной выставке «Скорая помощь 2003». Научные публикации о препарате имеются в журналах «Неотложная терапия», «Журнале неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова» и др. Препарат рекомендован специалистами для включения в базисную терапию лечения ишемического инсульта догоспитальной практике.

Таким образом, в результате многолетнего кропотливого труда российских ученых -биологов, химиков, медиков, фармакологов и при многогранном взаимодействии организаций различной организационно-правовой формы был получен и внедрен в клиническую практику не имеющий аналогов в мире оригинальный отечественный лекарственный препарат.

Эксклюзивный дистрибьютор препарата в Украине компания «Мегаполис»

Телефоны

   бесплатной «горячей» линии — (800) 501-49-10

   в Киеве (044) 495-23-55, (044) 495-23-56

   в Харькове (057) 7-141-370, (057) 332-22-40

Журнал “Провизор” № 20’2004